Nature 系列时事：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病应用极其重要方面等奖项鲜为人知为我们呈现了在以前的 2018 年之中所获得的极其重要方面，在这些文章之中，该应用的主要专家学者描述了他们挑选的本等奖项 3-5 项极其重要方面，概述了它们的临床冲击，以及对当前和今后学术研究的冲击。

该等奖项鲜为人知在线刊登于风湿应用立法者期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击生功用体 IF：15.661）上，小编将带您充分体现风湿病应用前沿方面的精彩内容。

1-皮肤病的预防措施和用药

2018 年，皮肤病发病的用药获得了重大方面，用到了一种更进一步由护士为首的增大血液钙的行政方式，并有论据表明别嘌呤酮似乎比非布司他不具更好的心腹腔可靠性。

极其重要方面：

以护士为为首的保健可以改善皮肤病高血压的治果，而且不具变为本效益 1

非布司他在皮肤病和心腹腔营养不良高血压之中应将果断用于 2

IL-1β抗病毒肯尼斯单抗击可以预防措施皮肤病发病而不改变血液钙水平 3

皮肤病的行政决定

编号

推荐观点

1

卫生人员必需获取卫生特别电子邮件，全力以赴高血压基础教育工作

卫生人员用于风湿病学似乎会血液钙决定进行时达标用药，进而获取有效地的皮肤病行政

解决高血压对营养不良的看法，并向他们获取有关皮肤病的性质、情况、关联、导致后果和用药方案的电子邮件

2

审计皮肤病的导致层面和并发症

皮肤病的导致层面可以通过皮肤病石的存在或影像学上的风化作用来审计

对高血压、糖尿病、慢性肿瘤营养不良、心腹腔营养不良、成年人等共病应将进行时筛查和适当用药

3

游戏内血液钙浓度的目的

一般高血压 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、风化作用性皮肤病高血压 5 mg/dl

4

开始降钙用药

根据存在的并发症选择增大钙用药和在在用药的药物

用于别嘌呤酮作为一线用药

非布司他用药同时存在心腹腔营养不良的高血压必需要果断

必要高血压对似乎在开始增大钙用药期间频繁引致的皮肤病发病有预防措施措施，有预防措施皮肤病发病的行动计划

5

受控血液钙和校准钙用药以在短期内

每月受控血液钙，直到在短期内

频繁的随访高血压似乎适度坚持用药

必要降钙用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞激素是 RA 潜在的凋亡用药捷径

长期以来肝细胞激素一直是生功用学的前沿，但在以前的十年之中，我们逐渐认识到肝细胞生功用能量学在可调免疫反应肝细胞功用方面的益处。2018 年的功用学术研究现今强调肝细胞激素是类风湿关节炎的潜在用药抗肿瘤。

如何通过新陈激素来调控水肿的呢？上头我们来看类风湿关节炎 (RA) 之中肝细胞激素可调基质和免疫反应肝细胞的水肿更进一步，如下由此可知所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 上皮细胞 RA 关节变为纤维肝细胞都为滑膜肝细胞的蹂躏性。通过焦磷酸STAT GPR91 渗入的焦磷酸起到于叶肉肝细胞的腹腔生变为，通过低氧起到于生功用体 1α(HIF1α) 可调腹腔叶肉生长生功用体 (VEGF) 生变为。组织胺巨噬肝细胞之中灭活糖原裂解酶还原酶 3β(GSK3β) 所致糖酵解和氧化磷酸化缩减，自由基生变为缩减，磷酸化膜电位缩减，磷酸化特别膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要方面：

变为纤维肝细胞都为滑膜肝细胞超糖酵解，表示大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，上皮细胞其蹂躏表观；阻断 HK2 是一种更进一步用药策略 1

通过焦磷酸STAT GPR91 摄取的焦磷酸起到于叶肉肝细胞的腹腔生变为表观，通过低氧起到于生功用体 1α上皮细胞腹腔叶肉生长生功用体表皮，所致迁入、蹂躏和腹腔萌发缩减 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉营养不良之中，糖原裂解酶还原酶 3β捷径上皮细胞举例来说溶酶体到磷酸化转运钾，巨噬肝细胞的激素社会活动缩减 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发功用之中化学功用质组的起到

该持续性红斑囊肿（SLE）是多内脏自身免疫反应营养不良的体现，它是由寄生命体防御捷径的过份活化和对最基本的生命组变为部分的免疫反应识别引起。在 2018 年，消化该系统免疫反应和候选病原体的心理因素壮大变为为 SLE 复发功用之中立足于的极其重要方面。

极其重要方面：

在囊肿易感豚鼠和该持续性红斑囊肿 (SLE) 高血压亚群之中，病原体从消化道转移到肝，似乎驱动干扰素特别基因的表示和自身抗击体的导致 1

对亚基 Ro60 的原始病原体共栖互补功用进行时免疫反应启动，可使易感个体导致表征自身免疫反应和营养不良特别的自身免疫反应 2

与干燥肉瘤高血压相像，SLE 高血压消化该系统病原体多都为性受限；比起之下，这4组高血压的口腔病原体组变为有很大差异 3

上头是似乎引起 SLE 复发的致病生功用功用平面由此可知：在健康青年人之中，消化该系统战略要地完好，由多种特有种组变为的消化该系统病原体处于动态抵消状态。引致明显的该持续性红斑囊肿 (SLE) 似乎与消化该系统病原体多都为性受限和消化该系统战略要地损毁有关，从而所致许多完全相同的病原体特别的免疫反应心理因素。病原体转移到引流呼吸道和肝可所致芳基烃STAT (AhR) 该系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 特别基因的表示缩减以及自身抗击体的导致。早期消化该系统定植形变为 B 肝细胞库，并且适度化学功用质群特有种的抵消和对牵涉到自身免疫反应复发机理的进化自身抗击原的病原体直向互补功用的敏感性。暴露于病原体直系互补功用可以引致自身抗击体（例如腺嘌呤核肽 Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来提高效率用药

Wnt 讯号传递电子邮件捷径是目前用于穿孔质疏松症的裂解激素化学疗法的目的。2018 年的学术研究揭示了更多关于不可逆遏制 Wnt 特别讯号传递电子邮件的电子邮件，包括天然 Wnt 消除功用和更进一步裂解激素讯号渠道，可以用来抛开当前用药随之而来的考验。

极其重要方面：

不可逆 Wnt 抗病毒在穿孔之中的调低，这似乎是抗击硬化肽化学疗法的裂解激素起到的平台期情况，也似乎是抗击 Dickkopf 特别肽 1 化学疗法的极少清热的情况 1-2

Wnt1 讯号渠道似乎是一种更进一步脂肽STAT特别肽 5 (LRP5) 单一的裂解激素捷径 3

以前相信角质层氯酮-1-过氧是酪氯酸生功用体，现今似乎是抗击渗入用药的抗肿瘤 4

针对经典之作 Wnt 讯号传递电子邮件的化学疗法随之而来的考验有很多：针对脂肽STAT特别肽 5 (LRP5) 上皮细胞的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的抗击硬化剂用药的初始药物虽然是裂解激素的，但似乎会引致天然 Wnt 抗病毒的调低，并在后续相同药物的用药之中被放大。随着时间的消退，这种调低消除了用药的裂解激素起到，所致「用药平台」。2018 年断定了还包括 Wnt 讯号转导和角质层氯酮-1-过氧讯号捷径在内的裂解（或半裂解）讯号捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 抗病毒调低的限制已为不吻合。攻克 Wnt 抗病毒调低的其他方式是阻断多种抗病毒或转用无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 抗病毒一时期的到来

Janus 还原酶（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量肝细胞生功用体凋亡下游讯号传递电子邮件，可有效地用药自身免疫反应性营养不良和风湿性营养不良。现今现今研发出更进一步 JAK 抗病毒，可以针对性消除个体 JAK 肝细胞捷径，持有更窄肝细胞生功用体谱，但这些抗病毒与现阶段药功用比起如何？

极其重要方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性抗病毒，在银屑病关节炎的用药之中显着，且没有难以置信的可靠性问题 1

酮类类抗击炎药无效的强直性脊柱炎高血压运用于 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期临床试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效地性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇